乳腺癌靶向非Her

乳腺癌靶向非Her [标签:url] [标签:科室] 摘要：PI3K-AKT-mTOR信号通路不仅参与调控细胞的增殖、生长、代谢，而且与乳腺癌内分泌耐药密切相关。 分子靶向治疗是乳腺癌继化疗和内分泌治疗之后的另一种有效药物治疗手段，目前运用较为广泛的靶向治疗是针对Her-2信号通路。随着 分子生物学研究的深入，一系列参与乳腺癌发生发展的非Her-2信号通路中的分子事件已十分明确，相应的靶标及抗 药物也应运而生，这些靶向药物为乳腺癌患者的治疗提供了新的手段和思路。本文对相关乳腺癌非Her-2通路的临床研究进展综述如下。 一、PI3K-AKT-mTOR信号通路抑制剂 PI3K-AKT-mTOR信号通路不仅参与调控细胞的增殖、生长、代谢，而且与乳腺癌内分泌耐药密切相关。乳腺癌的内分泌治疗主要是通过抑制ER经典信号通路来产生抗 效应，而PI3K-AKT-mTOR通路则通过与ER交联从而激活非经典的ER旁路导致内分泌耐药的产生。阻断与ER交联的PI3K-AKT-mTOR信号通路是逆转内分泌耐药的有效策略。mTOR是PI3K通路中一个关键的信号转导激酶，近年来研究者开展了众多探讨mTOR抑制剂在内分泌耐药晚期乳腺癌患者中 的临床研究。其中，依维莫司作为mTOR抑制剂的典型代表，已在晚期内分泌耐药乳腺癌的相关临床研究中显示出明显的优越性。 2010年的SABCSTAMRADH期临床研究结果初步显示出依维莫司逆转内分泌耐药的有效性。TAMRAD纳入了111例AI治疗失败的激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者，结果显示他莫昔芬联合依维莫司组较他莫昔芬单药组的临床获益率更髙(61%vs.42%)，中位TTP(8.6个月vs.4.5个月）更长，进展风险和死亡风险分别降低46%和55%，结果均具有统计学意义。2012年的BOLERO-2III期临床试验再次验证了内分泌治疗失败的激素受体阳性晚期乳腺癌患者可以从依维莫司联合内分泌的治疗中获益。该研究纳入724例经来曲唑或阿那曲唑治疗后进展复发的激素受体阳性Her-2阴性晚期乳腺癌患者，既往接受来曲唑和阿那曲唑、他莫昔芬、氟维司群以及化疗的患者比例分别是100%、48%、16%和68%。主要研究终点是无进展生存时间（PFS)。结果显示：依维莫司联合依西美坦组与依西美坦单药组相比PFS明显延长(11.0个月vs.4.1个月），客观缓解率(ORR，12.6%vs.1.7%)和临床获益率(51.3%vs.26.4%)也占显著优势，而且这种PFS优势不受年龄、有无内脏转移、孕激素受体状态、地区、种族等亚组因素的影响。 基于上述令人振奋的实验结果，FDA已于2012年7月批准依维莫司联合依西美坦用于来曲唑或阿那曲唑治疗失败的激素受体阳性Her-2阴性绝经后晚期乳腺癌患者。在此基础上，德国研究者开展了一项BRAWO研究进一步评价依西美坦联合依维莫司治疗激素受体阳性Her-2阴性绝经后晚期乳腺癌的 和患者的耐受性。今年的ASCO报道了这一研究的首次中期分析结果：一/二线治疗患者发生任何不良事件的概率低于三线及以后治疗的患者，未发生不良反应的患者总体的健康状态更佳，445例至少接受3个月治疗的患者中，45.8%发生了黏膜炎，低于BOLERO-2研究的59%。具体的临床 数据还有待后期的进一步随访和分析。 临床前研究显示PI3K-AKT-mTOR信号通路不仅参与乳腺癌内分泌耐药，而且可能与靶向抗Her-2治疗耐药有关，因为mTOR是包括ER、Her-2在内的诸多 关键信号通路 同的下游信号分子。今年5月发表在LancetOncology上的一项的随机双盲的IK期临床试验BOLERO-3对这一问题进行了探讨。该研究纳入的569例既往接受过紫杉醇治疗的Her-2阳性曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌患者被随机分至依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨组(n=284)和安慰剂+曲妥珠单抗+长春瑞滨组(n=285)，主要研究中点为PFS。结果显示：依维莫司组和安慰剂组的中位PFS分别为7.00个月和5.78个月。研究表明在曲妥珠单抗联合长春瑞滨的基础上加入依维莫司可延长既往接受过紫杉类以及曲妥珠单抗耐药的Her-2阳性晚期乳腺癌患者的PFS，但应权衡患者的临床获益及可能出现的不良反应事件。 另外两项基于依维莫司的临床试验BOLERO-4和BOLERO-6正在进行中。BOLERO-4是一项多中心的开放II期研究，主要评价依维莫司联合来曲唑治疗激素受体阳性Her-2阴性晚期乳腺癌的有效性。BOLERO-6也是一项II期临床研究，主要评价非甾类AI治疗进展后分别使用依维莫司联合依西美坦、依维莫司以及卡培他滨单药治疗激素受体阳性Her-2阴性晚期乳腺癌患者的 。我们对这两项临床研究的最终结果拭目以待。 二、VEGFR抗血管生成信号通路抑制剂 VEGFR在 发生发展的过程中至关重要，它是一种髙度特异性的促血管内皮细胞生长因子，它与VEGFR的结合可以激活胞内的酪氨酸激酶从而激发下游信号促进血管生成。阻断VEGFR通路的策略包括竞争性结合VEGF和抑制胞内酪氨酸激酶结构域，前者的代表药物主要是贝伐单抗，后者的代表药物主要是一些多靶点的酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼、索拉非尼等。 依维莫司在晚期乳腺癌中的 目前仍存在争议。2007年发表于新英格兰杂志的E2100试验显示：贝伐单抗联合紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌可以显著改善患者的无进展生存(11.8个月vs.5.9个月)和客观缓解率(36.9%vs.21.1%)，但总生存期OS无明显获益。随后的AVADO、RIBBON-1.RIBBON-2研究也得到了相似的结果：联合贝伐单抗虽然可以延长PFS，但OS并未有明显获益，且不良反应事件增加明显。因此，FDA已撤销贝伐单抗治疗转移性乳腺癌的适应证，但欧盟仍然保留了这一适应证。 2012年的两项大规模临床研究NSABPB-40和GBG44发现贝伐单抗能为早期乳腺癌患者带来临床获益。NSABPB-40试验纳入了1206例早期乳腺癌患者，随机分组并分别给予新辅助4周期的多西他赛、多西他赛+卡培他滨、多西他赛+吉西他滨，各组患者均序贯接受多柔比星+环磷酰胺治疗4周期，其中在前6个周期中患者随机接受加或不加贝伐单抗。结果显示：在新辅助化疗基础上加用贝伐单抗可显著增加患者的pCR率(34.5%vs.28.2%)，结果具统计学意义。 GBG44试验纳入了1948例早期乳腺癌患者，在表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛新辅助治疗的基础上，随机分组接受加或不加贝伐单抗。结果显示：贝伐单抗组的pCR率高于无贝伐单抗组(18.4%vs.14.9%)，其中三阴性乳腺癌患者是这种临床获益的主要亚群(39.3%vs.27.9%)。在上述2项临床试验中，贝伐单抗组都出现了相应的不良反应事件如黏膜炎、高血压、出血、手足综合征、左室收缩功能障碍等。 在上述临床研究的基础上，研究者后续设计了多项临床试验评估贝伐单抗在乳腺癌治疗中的地位，然而均没有得到令人满意的结果。BEATRICE研究进一步探讨了贝伐单抗在三阴性乳腺癌辅助治疗中的 ，结果显示：在三阴性乳腺癌的术后辅助化疗方案中加用贝伐单抗并不能显著改善无病生存。LEA研究评价了内分泌治疗联合贝伐单抗作为晚期乳腺癌一线治疗的 ，结果显示：与单纯内分泌治疗相比，联合贝伐单抗组虽然延长了无进展生存时间，但这种临床获益无统计学意义(P=0.14)。 AVEREL研究用贝伐单抗联合多西他赛、曲妥珠单抗一线治疗Her-2阳性局部复发或转移性乳腺癌患者，结果显示：在多西他赛、曲妥珠单抗的基础上加用贝伐单抗并不能显著改善研究者评估的PFS。2013年SABCS报道了一项III期BETH研究，结果显示对于Her-2阳性的乳腺癌患者，在靶向抗Her-2的基础上联合贝伐单抗辅助治疗并不能延长患者的无病生存期，而且不良反应事件增加明显。 今年的ASCO报道了三项贝伐单抗用于乳腺癌的临床研究。其中II期临床试验AVATAXHER在曲妥珠单抗联合多西他赛新辅助治疗早期Her-2阳性乳腺癌患者中添加了贝伐单抗，以评价达到pCR可能性较低 患者的PCR有无改善。结果显示贝伐单抗的添加可以提高PETΔSUV(FDG 摄取的相对变化)预测的pCR率较低的 的pCR率，从24.0%到43.8%。另外一项III期E5103研究评价了贝伐单抗在Her-2阴性乳腺癌患者辅助治疗中的作用，结果显示在蒽环和紫杉醇的辅助治疗中联合贝伐单抗未能改善Her-2阴性乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存期(IDFS)。III期临床研究AROBASE评价了紫杉醇联合贝伐单抗一线治疗晚期乳腺癌后依西美坦联合贝伐单抗维持治疗的 。结果显示贝伐单抗联合依西美坦维持治疗安全性良好，但未显示出PFS获益优势。 综合上述各项临床试验，贝伐单抗在乳腺癌治疗中的获益人群主要是早期新辅助治疗乳腺癌患者，然而贝伐单抗带来的PCR率的增加能否最终引起总生存期的延长还有待进一步的随访和分析研究。 研究者对多靶点的酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼和索拉非尼等在乳腺癌中的运用也进行了初步的研究，目前的结果均未显示出明显的PFS获益。 三、EGFR和FGFR抑制剂 表皮生长因子受体(EGFR)信号转导通路在乳腺癌的增殖、侵袭转移过程中具有重要的作用。靶向EGFR的药物主要有两类：一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要包括拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼等；另一类是作用于受体胞外段的单克隆抗体，主要是西妥昔单抗。这两类靶向药物都可以通过抑制下游的MARK和PI3K/AKT信号途径实现抗 作用。 转移性三阴乳腺癌中多存在EGFR的过表达。基于此，BaselgaJ等设计了一项II期临床研究以评价西妥昔单抗在三阴乳腺癌中的 。该研究纳入了此前未接受或仅接受一次化疗的晚期三阴乳腺癌患者，在顺铂的基础上加或不加西妥昔单抗治疗，顺铂治疗后进展的患者予加用西妥昔单抗。主要研究终点是总缓解率(0RR)，次要终点包括PFS和OS。最终有115例患者接受顺铂联合西妥昔单抗治疗；58例接受顺铂单药治疗，其中31例因疾病进展加用西妥昔单抗。2013年的美国临床 杂志刊发了这一临床试验的结果：联合西妥昔单抗治疗组的ORR(20%vs.10%，P=0.11)、中位PFS(3.7个月vs.1.5个月，P=0.032)、中位OS(12.9个月vs.9.4个月，P=0.31)均髙于对照组。虽然0RR与OS的获益无统计学意义，但这种阳性结果仍为该方案在晚期三阴乳癌中的进一步研究提供了支持。 目前吉非替尼和厄洛替尼在乳腺癌中的应用还局限于一些I/II期的临床试验，尚未有明确的大样本临床获益证据。 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)通路在乳腺癌的侵袭转移过程中也具有重要的作用。体外研究显示成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的扩增和过表达与乳腺癌内分泌耐药相关。约8%激素受体阳性Her-2阴性的乳腺癌存在FGFR1的扩增。Dovitinib是一种多靶点口服受体酪氨酸激酶抑制剂，不仅可以抑制FGFR，而且还能靶向VEGFR和PDGFR。临床前研究显示Dovitinib在乳腺癌中具有令人鼓舞的 。一项Dovitinib联合氟维司群用于绝经后内分泌耐药激素受体阳性Her-2阴性乳腺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究正在进行中，该研究纳入150例患者，并按有无FGF通路扩增、有无内脏转移进行分层，主要研究终点为PFS，我们期待最终的研究结果。 四、PARP抑制剂 聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(PARP)在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面具有重要的作用，它是碱基切除修复过程中的一个关键酶。PARP有多个亚型，以PARP-1的研究最为广泛。DNA的损伤可以激活PARP-1，从而启动下游修复程序。单独抑制PARP-1的活性并不能完全导致细胞内DNA的损伤累积直至细胞死亡，因为细胞内基因稳定性的维持并不仅仅依赖于PARP-1，乳腺癌易感基因BRCA1/2可以通过同源重组的途径去修复DNA损伤，从而维持基因组的稳定性。而对于BRCA1/2缺陷或突变的乳腺癌细胞，给予PARP-1抑制剂则能促进 细胞的凋亡，这种PARP-1抑制剂与BRCA-1/2缺陷或突变的合成致死作用已得到相关研究的证实并被应用于乳腺癌的治疗。 目前已有多种PARP-1抑制剂应用于乳腺癌的临床研究，包括Iniparib、Veliparib和Olaparib。由于BRCA-1/2缺陷或突变的 细胞主要见于三阴性乳腺癌，因此相关PARP-1抑制剂的临床试验也主要针对三阴性和BRCA-1/2突变的乳腺癌患者。 2011年《新英格兰杂志》发表了Iniparib联合化疗用于转移性三阴乳腺癌患者的一项II期临床研究。该研究纳入了123例转移性三阴乳癌患者并将其随机分为实验组(Iniparib+吉西他滨+卡铂)和对照组(吉西他滨+卡钼)。主要的研究终点为临床获益率和安全性。试验结果振奋人心：实验组的临床获益率(56%vs.34%)和中位OS(12.3个月vs.7.7个月）均明显高于对照组，而不良反应则没有显著差异，然而随后的大样本III期临床试验则未显示出实验组PFS和OS的显著获益优势。研究者在后续的临床试验中尝试将Iniparib应用于早期三阴性乳癌的新辅助治疗，主要研究终点为pCR。2013年ASCO大会报道了这项II期临床研究，结果显示pCR率达36%，该研究表明术前在吉西他滨联合卡柏的基础上加用Iniparib对早期三阴性和BRCA-1/2突变的乳腺癌患者是有效的。 2013年SABCS报道在三阴性乳腺癌的标准新辅助化疗方案(紫杉类联合蒽环类）中添加铂类和Veliparib可使pCR率提高26%。此外，Olaparib在BRCA-1/2突变乳腺癌中的初步临床研究也显示了良好的反应性，但目前尚缺乏改变临床策略的大规模III期临床试验的结果。 五、CDK4/6抑制剂 周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6，CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶，参与调控细胞周期由G1向S期转变，它是包括ER在内的多条信号通路共同的下游分子。包括乳腺癌在内的多种 都存在cyclinD-CDK4/6通路的异常，这种异常可以加速 细胞由G1期向S期的转变，从而促进 细胞的增殖。将CDK4/6作为抗 的靶点可以实现从信号通路的下游抑制包括ER在内的多种信号途径引起的细胞增殖。目前已有的CDK4/6抑制剂包括PD0332991(Palbociclib)，LEE011和LY2835219。 临床前研究显示内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂可以实现双重抗 效应。近期公布的一项II期临床研究PALOMA-1探讨了PD0332991联合来曲唑在激素受体阳性Her-2阴性晚期乳腺癌中的 。165例晚期乳癌患者随机分至来曲唑联合PD0332991组和来曲唑单药组，主要研究中点是PFS。研究结果显示：联合组的PFS获益明显高于单药组(26.1个月vs.7.5个月，P<0.001)，且耐受性良好。 基于这种令人振奋的PFS获益，相应的III期临床试验巳开展，主要研究终点为PFS，次要终点包括OS、ORR、DOR、DCR以及安全性，研究者还将额外评估可能与治疗敏感或耐药相关的生物标志物以及治疗对患者健康相关生活质量的影响。此外，PD0332991联合氟维司群&plusmn;戈舍瑞林用于激素受体阳性Her-2阴性首次内分泌治疗失败的转移性乳腺癌的一项III期多中心、随机双盲安慰剂对照临床研究也巳开展，我们期待这些临床研究的最终结果能为激素受体阳性Her-2阴性乳腺癌的治疗提供新的手段。 LEE011联合依西美坦以及mTOR抑制剂依维莫司的I期临床研究和LY2835219联合氟维司群的I期临床研究均显示出较好的安全性，这些研究针对的都是激素受体阳性Her-2阴性晚期乳腺癌患者。这两种药物的有效性数据还有待于后期的进一步临床研究。 六、Src抑制剂和HDAC抑制剂 Src是一种蛋白酿氨酸激酶，它可以与多种激酶受体偶联从而调控细胞的生长增殖。人类乳腺癌细胞中可以观察到Src蛋白的过表达，且这种过表达与 的侵袭转移过程相关。抑制Src是靶向治疗晚期乳腺癌的一种策略。Dasatinib是一种多把点小分子抑制剂，可以抑制包括Src、Bcr-Abl、c-Kit等在内的多种酪氨酸激酶。2013年的SABCS报道了一项随机II期临床研究，该研究评估了Dasatinib联合来曲唑对比来曲唑单药一线治疗绝经后AI治疗失败的激素受体阳性Her-2阴性转移性乳腺癌患者的 。结果显示：与单药组相比，联合组虽然不能改善临床获益率，但可延长无进展生存期(20.1个月vs.9.9个月)，且大多数患者可耐受该联合方案的毒副反应。 组蛋白脱乙酰酶类(HDAC)是一类能水解组蛋白赖氨酸上ε-N-乙酰基(0=C—CH3)的酶，这一作用可以促进DNA与组蛋白的紧密结合，从而稳定染色质的结构。Entinostat是一种新型的组蛋白脱乙酰酶口服抑制剂，临床前研究显示Entinostat能通过下调ERot、上调芳香化酶、抑制雌激素依赖的生长因子信号通路的方式抑制ER阳性乳腺癌细胞的生长并重建对内分泌治疗的敏感性。 基于此，YardleyDA等进一步评估了Entinostat在乳腺癌患者中逆转内分泌耐药的作用。130名绝经后非留类AI耐药的晚期激素受体阳性乳腺癌患者被随机纳入依西美坦联合Entinostat组和依西美坦联合安慰剂组。结果显示：联用Entinostat治疗组的中位PFS(4.3个月vs.2.3个月）和中位OS(28.1个月vs.19.8个月）均高于联用安慰剂治疗组。分析显示联用Entinostat组患者的蛋白质赖氨酸乙酰化的水平与延长的PFS相关，提示蛋白质赖氨酸乙酰化的水平可以作为一种评价患者能否从Entinostat中获益的分子标志物。基于这项研究数据，FDA已批准Entinostat为突破 物，Entinostat联合依西美坦可用于绝经后非留类AI耐药的晚期激素受体阳性乳腺癌患者。目前，进一步的III期临床试验正在进行中。 分子靶向治疗是当今 治疗领域的热点，是未来乳腺癌治疗的发展趋势。乳腺癌的治疗靶点除了经典的Her-2通路以外，相关非Her-2通路的研究已为新靶点的确认以及新靶向药物的研发提供了视角。本文对近年来靶向非Her-2通路的研究进展进行了总结，相关临床研究不仅显示出靶向非Her-2治疗的临床获益优势，而且也为治疗耐药提供了新的治疗思路和临床策略。为了使治疗获益达到最大化，临床医生应对乳腺癌患者的治疗进行全程的综合管理和优化，而随着研究的深入，我们相信靶向治疗将在乳腺癌的综合管理中发挥更大的作用。