激素受体阳性乳腺癌治疗最新进展

激素受体阳性乳腺癌治疗最新进展 [标签:url] [标签:科室] 摘要：对于抗雌激素治疗无效的雌激素受体（ER）阳性绝经后晚期乳腺癌，尽管研究者已开发出了以甾体类雌激素受体拮抗剂氟维司群为代表的新型内分泌药物，但其临床 较为有限。 作为全球乳腺癌领域的顶级会议，一年一度的美国圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）总会公布一批令人期待的研究结果，指引着研究的方向，刚刚落幕的2012年SABCS也不例外。本届会议上，来自全球乳腺癌领域的临床医师和研究者报告了乳腺癌在病因、预防、诊断及治疗等方面的进展，尤其是针对激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌，几项重要的临床研究结果如CONFIRM及BOLERO-2研究的公布，为临床实践提供了新的证据，也为今后的进一步研究开展提供了重要参考。 激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗现状 内分泌治疗是HR阳性晚期乳腺癌患者的标准治疗方法，主要采用的药物是选择性雌激素受体调节剂（SERM）及芳香化酶抑制剂（AI）。2012年晚期乳腺癌第1次国际共识会议（ABC1）治疗指南以1A级证据推荐：即使患者伴有内脏转移，HR阳性晚期乳腺癌患者仍应选择内分泌治疗，除非临床证实存在内分泌耐药或疾病迅速进展的情况下才选择其他治疗方法。然而，临床上内分泌治疗仍面临巨大挑战，晚期乳腺癌患者在经过一段时间内分泌治疗后往往会产生继发性耐药；且约30%的HR阳性患者对内分泌治疗存在原发性耐药，常常导致治疗失败，影响临床 。 对于抗雌激素治疗无效的雌激素受体（ER）阳性绝经后晚期乳腺癌，尽管研究者已开发出了以甾体类雌激素受体拮抗剂氟维司群为代表的新型内分泌药物，但其临床 较为有限。近年来针对氟维司群的多项临床研究显示，其用于既往内分泌治疗后进展的绝经后HR阳性晚期乳腺癌患者的至疾病进展时间（TTP）仅为3.7~5.5个月；Ⅲ期临床研究SoFEA也未观察到氟维司群联合阿那曲唑较单药阿那曲唑或依西美坦有额外获益。 此外，Ⅲ期CONFIRM研究2010年公布的结果显示，对于绝经后ER阳性晚期乳腺癌，氟维司群500mg剂量组较250mg剂量组可显著延长患者无进展生存期（PFS）（P=0.006），但针对50%成熟度的总生存期（OS）改善无统计学意义（P=0.091）（JClinOncol2010Oct20；28(30)：4594-600）。在本届SABCS上，学者利奥（Leo）报告了该研究的最终OS结果，显示采用75%的成熟度计算时，氟维司群500mg剂量组较250mg剂量组可延长OS约4个月（26.4个月对22.3个月，P=0.016）。但研究中，有2%的患者从250mg剂量组交叉至500mg剂量组，对这部分患者的OS结果影响尚不明确。（相关资讯：SABCS：负荷剂量氟维司群效果更优） 因此，临床仍需从内分泌治疗耐药机制研究出发，寻找能提高内分泌治疗敏感性，改善内分泌治 果的新方法。 mTOR抑制剂依维莫司带来治疗新突破 基础研究显示，PI3K/Akt/mTOR通路的过度活化与内分泌耐药高度相关。PI3K/Akt/mTOR通路介导数个重要的细胞过程如细胞生长、增殖和生存，而mTOR是PI3K通路中的一种信号转导激酶，是诸多信号通路的关键性下游信号分子，涉及到ER、表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体2（HER2）等 关键信号通路，因而抑制mTOR活性可能为减少或逆转内分泌治疗耐药开拓出新的思路和途径。临床前研究显示，mTOR抑制剂可能恢复 细胞对内分泌治疗的敏感性，且其与激素制剂联合使用时作用尤为明显。 依维莫司就是mTOR抑制剂，能阻断PI3K通路，临床前研究显示其可能降低 细胞对内分泌药物的抵抗性，克服内分泌耐药。2012年美国临床 学会（ASCO）年会公布的国际、随机、双盲Ⅲ期BOLERO-2研究结果，首次在大型临床研究中为内分泌治疗联合依维莫司用于内分泌治疗失败HR阳性晚期乳腺癌提供了循证医学证据。 BOLERO-2研究纳入724例经来曲唑或阿那曲唑治疗后复发或进展、不可切除的局部晚期或转移性绝经后ER阳性乳腺癌患者，随机将其按2︰1的比例分为依西美坦联合依维莫司组或依西美坦联合安慰剂组，主要研究终点是PFS。今年ASCO年会公布的初步结果显示，与联合安慰剂组相比，联合依维莫司组的PFS（独立评审中心评估）明显延长（11.0个月对4.1个月，P＜0.0001）；疾病进展风险降低64%；客观缓解率（ORR，12.6%对1.7%）和临床获益率（CBR，51.3%对26.4%）也显著获益。亚组分析还显示，联合依维莫司组几乎在包括年龄、有无内脏转移、孕激素受体是否阳性、地区、种族等的亚组人群中均显示有PFS优势，尤其在≥65岁的老年患者，PFS延长近1倍（8.48个月对4.14个月，P＜0.05）（NEnglJMed2012Feb9；366(6)：520-9）。 基于BOLERO-2研究结果，美国食品与药物管理局（FDA）于2012年7月批准依维莫司联合依西美坦用于治疗内分泌治疗失败的HR阳性绝经后晚期乳腺癌患者。同时，欧洲药品管理局（EMEA）也批准依维莫司用于晚期HR阳性绝经后女性乳腺癌患者。此外，依维莫司联合内分泌治疗得到了新版美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南的推荐。（相关资讯：FDA批准依维莫司+依西美坦治疗晚期乳腺癌） 在本届SABCS上，比利时学者皮卡特（Piccart）进一步公布了BOLERO-2研究的更新数据。针对PFS的亚组分析显示，无论患者有内脏转移（6.83个月对2.76个月）、无内脏转移（9.86个月对4.21个月）或有骨转移（12.88个月对5.29个月），依维莫司联合依西美坦治疗均较安慰剂联合依西美坦治疗显著延长PFS。此外，依维莫司联合依西美坦治疗明显延长了辅助内分泌治疗期间疾病进展患者的PFS（11.5个月对4.07个月，图），使疾病进展风险降低达61%，提示该方案可作为进展期乳腺癌的一线内分泌治疗选择。OS数据目前尚不完善，已有结果表明依维莫司联合依西美坦组的OS获益在逐渐增加（随访18个月的OS率：32.2%对25.4%），最终结果有望2013年公布。 依维莫司用于乳腺癌的其他临床研究探索 在本届SABCS上，另有多项研究探讨了依维莫司联合内分泌治疗对HR阳性乳腺癌的临床优势。克罗米（JessicaCroley）等在一项Ⅱ期临床研究中观察了依维莫司联合氟维司群对30例经AI治疗失败晚期ER阳性乳腺癌患者的 。结果显示，治疗的中位TTP为7.4个月，ORR为13%；疾病稳定（SD）率为35%，疾病进展率为32%，毒性作用可管理，提示依维莫司联合氟维司群对AI治疗失败的ER阳性转移性乳腺癌有一定活性。 萨费（TamarSafra）博士等报告了一项依维莫司联合来曲唑治疗69例经常规内分泌治疗失败的晚期乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究结果。中位随访时间8.1个月的结果显示，PFS为8.7个月，ORR为17.7%，疾病控制（DCR）率为75.8%，疾病进展率24.2%；多因素考克斯（Cox）回归分析进一步显示，PFS治疗的优势不受入组前辅助治疗和内分泌治疗方案的影响，亦不受转移部位（内脏、骨或淋巴结转移）因素的影响。该结果支持了BOLERO-2研究的结论。 为了进一步探讨在常规乳腺癌内分泌辅助治疗基础上联合依维莫司是否可提高 ，研究者开展了随机、安慰剂对照Ⅲ期临床研究S1207。研究计划纳入3500例HR阳性及HER2阴性乳腺癌患者（全部患者需完成化疗或新辅助治疗），随机将其分为实验组（依维莫司治疗1年+适合的内分泌治疗5年）或对照组（安慰剂治疗1年+适合的内分泌治疗5年）。主要观察指标为无侵袭性疾病生存（IDFS），次要终点包括OS、无远处复发生存、安全性及耐受性等。虽然目前的相关数据尚不完善，但随访至第5年时的结果仍令人鼓舞，显示联合依维莫司可使IDFS有4.3%的获益（HR=0.75）。目前研究仍在进行中，结果我们拭目以待。 此外，在新药探索性研究方面，本届会议公布的一项Ⅱ期临床研究结果为晚期乳腺癌一线内分泌治疗带来了新期待。研究数据显示，在来曲唑一线内分泌治疗的基础上加入新型CDK4/6抑制剂PD0332991可显著延长ER阳性及HER2阴性晚期乳腺癌患者的PFS（26.1个月对7.5个月，P＜0.001），使疾病进展风险降低63%，但3级以上血液学毒性反应发生率显著增加，相关Ⅲ期临床研究将在2013年启动。由此可见，新药的不断研发问世为乳腺癌的治疗带来了新发展，虽然从新药研发到最后的临床应用有很长的路要走，有时甚至会遭遇失败，但毋庸置疑的是，以依维莫司为代表的新药必将开启乳腺癌治疗的新时代。